Sommaire

Contexte

L'hydroxychloroquine ou la chloroquine, souvent en combinaison avec un macrolide de deuxième génération, sont largement utilisées pour le traitement du COVID-19, malgré aucune preuve concluante de leur bénéfice. Bien que généralement sûrs lorsqu'ils sont utilisés pour des indications approuvées telles que les maladies auto-immunes ou le paludisme, la sécurité et les avantages de ces schémas thérapeutiques sont mal évalués dans COVID-19.

Les méthodes

Nous avons effectué une analyse de registre multinationale de l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement de COVID-19. Le registre comprenait des données de 671 hôpitaux sur six continents. Nous avons inclus des patients hospitalisés entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020, avec un résultat de laboratoire positif pour le SRAS-CoV-2. Les patients qui ont reçu l'un des traitements d'intérêt dans les 48 heures suivant le diagnostic ont été inclus dans l'un des quatre groupes de traitement (chloroquine seule, chloroquine avec un macrolide, hydroxychloroquine seule ou hydroxychloroquine avec un macrolide), et les patients qui n'ont reçu aucun de ces traitements se sont formés le groupe témoin. Les patients pour lesquels l'un des traitements d'intérêt a été initié plus de 48 h après le diagnostic ou alors qu'ils étaient sous ventilation mécanique, ainsi que les patients ayant reçu du remdesivir, ont été exclus. Les principaux résultats d'intérêt étaient la mortalité à l'hôpital et la survenue d'arythmies ventriculaires de novo (tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue ou fibrillation ventriculaire).

Résultats

96 032 patients (âge moyen 53 · 8 ans, 46 · 3% de femmes) avec COVID-19 ont été hospitalisés pendant la période d'étude et ont répondu aux critères d'inclusion. Parmi ceux-ci, 14 888 patients étaient dans les groupes de traitement (1868 ont reçu de la chloroquine, 3783 ont reçu de la chloroquine avec un macrolide, 3016 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 6221 ont reçu de l'hydroxychloroquine avec un macrolide) et 81 144 patients étaient dans le groupe témoin. 10 698 (11,1%) patients sont décédés à l'hôpital. Après contrôle de plusieurs facteurs confondants (âge, sexe, race ou origine ethnique, indice de masse corporelle, maladie cardiovasculaire sous-jacente et ses facteurs de risque, diabète, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme, état immunosupprimé et gravité de la maladie de base), par rapport à la mortalité le groupe témoin (9 · 3%), l'hydroxychloroquine (18 · 0%; rapport de risque 1 · 335, IC 95% 1 · 223–1 · 457), l'hydroxychloroquine avec un macrolide (23 · 8%; 1 · 447, 1 · 368–1 · 531), chloroquine (16 · 4%; 1 · 365, 1 · 218–1 · 531) et chloroquine avec un macrolide (22 · 2%; 1 · 368, 1 · 273–1 · 469 ) étaient chacun indépendamment associés à un risque accru de mortalité à l'hôpital. Par rapport au groupe témoin (0 · 3%), l'hydroxychloroquine (6 · 1%; 2 · 369, 1 · 935–2 · 900), l'hydroxychlorlorine avec un macrolide (8 · 1%; 5 · 106, 4 · 106– 5 · 983), la chloroquine (4 · 3%; 3 · 561, 2 · 760–4 · 596) et la chloroquine avec un macrolide (6 · 5%; 4 · 011, 3 · 344–4 · 812) étaient indépendamment associée à un risque accru d'arythmie ventriculaire de novo pendant l'hospitalisation.

Interprétation

Nous n'avons pas été en mesure de confirmer un avantage de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine, lorsqu'ils sont utilisés seuls ou avec un macrolide, sur les résultats à l'hôpital pour COVID-19. Chacun de ces schémas thérapeutiques était associé à une diminution de la survie à l'hôpital et à une fréquence accrue des arythmies ventriculaires lorsqu'il était utilisé pour le traitement de COVID-19.

Financement

Chaire éminente William Harvey en médecine cardiovasculaire avancée au Brigham and Women's Hospital.

introduction

L'absence d'un traitement efficace contre l'infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) a conduit les cliniciens à réorienter des médicaments qui sont connus pour être efficaces pour d'autres conditions médicales vers le traitement de COVID-19. La chloroquine et son analogue hydroxychloroquine, qui sont utilisés pour le traitement des maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde, sont parmi les principaux agents thérapeutiques réutilisés.

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 Ces médicaments se sont avérés en laboratoire avoir des propriétés antivirales ainsi que des effets immunomodulateurs.

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 Cependant, l'utilisation de cette classe de médicaments pour COVID-19 est basée sur un petit nombre d'expériences anecdotiques qui ont montré des réponses variables dans des analyses observationnelles non contrôlées et de petits essais randomisés en ouvert qui ont été en grande partie non concluants.

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 La combinaison d'hydroxychloroquine avec un macrolide de deuxième génération, tel que l'azithromycine (ou la clarithromycine), a également été préconisée, malgré les preuves limitées de son efficacité.

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 Des études antérieures ont montré qu'un traitement à la chloroquine, à l'hydroxychloroquine ou à l'un ou l'autre des médicaments associés à un macrolide peut avoir pour effet cardiovasculaire de prolonger l'intervalle QT, qui pourrait être un mécanisme prédisposant aux arythmies ventriculaires.

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Recherche en contexte

Preuve avant cette étude

Nous avons recherché dans MEDLINE (via PubMed) des articles publiés jusqu'au 21 avril 2020, en utilisant les mots clés "roman coronavirus", "2019-nCoV", "COVID-19", "SARS-CoV-2", "thérapie", «Hydroxychloroquine», «chloroquine» et «macrolide». De plus, nous avons examiné les serveurs préimprimés, tels que Medrxiv, pour les articles pertinents et consulté les pages Web d'organisations telles que les National Institutes of Health des États-Unis et l'OMS. L'hydroxychloroquine et la chloroquine (utilisées avec ou sans macrolide) sont largement préconisées pour le traitement du COVID-19 sur la base de preuves in vitro d'un effet antiviral contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2. Leur utilisation est basée sur de petites études non contrôlées et en l'absence des preuves issues d' essais contrôlés randomisés. Des inquiétudes ont été exprimées quant au fait que ces médicaments ou leur combinaison avec des macrolides pourraient entraîner une instabilité électrique et prédisposer les patients à des arythmies ventriculaires. On ignore si ces médicaments améliorent les résultats ou sont associés à des effets nocifs dans COVID-19.

Valeur ajoutée de cette étude

En l'absence d'essais randomisés signalés, il est urgent d'évaluer les preuves réelles liées aux résultats de l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine (utilisée avec ou sans macrolides) dans COVID-19. À l'aide d'un registre d'observation international sur six continents, nous avons évalué 96 032 patients atteints de COVID-19, dont 14 888 ont été traités par l'hydroxychloroquine, la chloroquine ou leur combinaison avec un macrolide. Après contrôle de l'âge, du sexe, de la race ou de l'ethnicité, des comorbidités sous-jacentes et de la gravité de la maladie au départ, l'utilisation des quatre schémas thérapeutiques a été associée à un risque accru d'arythmie ventriculaire de novo et de décès à l'hôpital. Cette étude fournit des preuves du monde réel sur l'utilisation de ces régimes thérapeutiques en incluant un grand nombre de patients du monde entier. Ainsi, à notre connaissance, ces résultats fournissent la preuve la plus complète de l'utilisation de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine (avec ou sans macrolide) pour le traitement de COVID-19.

Implications de toutes les preuves disponibles

Nous n'avons trouvé aucune preuve du bénéfice de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine lorsqu'ils sont utilisés seuls ou avec un macrolide. Les preuves antérieures provenaient soit de petites études anecdotiques, soit de petits essais randomisés non concluants. Notre étude a inclus un grand nombre de patients dans plusieurs régions géographiques et fournit les preuves les plus solides du monde réel à ce jour sur l'utilité de ces schémas thérapeutiques. Bien que les études observationnelles ne puissent pas pleinement tenir compte des facteurs de confusion non mesurés, nos résultats suggèrent non seulement une absence de bénéfice thérapeutique, mais aussi des dommages potentiels avec l'utilisation de régimes d'hydroxychloroquine ou de chloroquine (avec ou sans macrolide) chez les patients hospitalisés avec COVID-19.

Bien que plusieurs essais contrôlés randomisés multicentriques soient en cours, il est urgent de fournir des orientations cliniques précises, car l'utilisation de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine avec des macrolides est répandue, souvent sans tenir compte du risque potentiel. Certains pays ont stocké ces médicaments, ce qui entraîne une pénurie de ces médicaments pour ceux qui en ont besoin pour des indications cliniques approuvées.

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 Le but de cette étude était d'évaluer l'utilisation de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine seule ou en combinaison avec un macrolide pour le traitement du COVID-19 à l'aide d'un grand registre multinational pour évaluer leur application réelle. Principalement, nous avons cherché à analyser l'association entre ces schémas thérapeutiques et le décès à l'hôpital. Secondairement, nous avons cherché à évaluer la survenue d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives de novo.

Les méthodes

 Fonctions de registre et acquisition de données

Nous avons effectué une analyse de registre multinationale de l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement de COVID-19. Le registre comprenait 671 hôpitaux situés sur six continents ( annexe p 3 ). Le Surgical Outcome Collaborative (Surgisphere Corporation, Chicago, IL, USA) se compose de données anonymisées obtenues par extraction automatisée de données à partir des dossiers de santé électroniques des patients hospitalisés et externes, des bases de données de la chaîne d'approvisionnement et des dossiers financiers. Le registre utilise une plate-forme d'analyse de données sur les soins de santé basée sur le cloud qui comprend des modules spécifiques pour l'acquisition de données, l'entreposage de données, l'analyse de données et la communication de données. Un processus de saisie manuelle des données est utilisé pour l'assurance qualité et la validation afin de garantir que les valeurs clés manquantes sont réduites au minimum. Le Surgical Outcome Collaborative (ci-après dénommé le Collaborative) garantit la conformité avec les directives de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sur les preuves réelles. Les données réelles sont collectées par le biais de transferts de données automatisés qui capturent 100% des données de chaque entité de soins de santé à intervalles réguliers et prédéterminés, réduisant ainsi l'impact du biais de sélection et des valeurs manquantes, et garantissant que les données sont à jour, fiables, et pertinentes. La documentation source vérifiable pour les éléments comprend les dossiers médicaux électroniques des patients hospitalisés et ambulatoires et, conformément aux directives de la FDA sur la pertinence des données du monde réel, l'acquisition des données est effectuée grâce à l'utilisation d'un dictionnaire de données standardisé conforme au niveau de santé sept, avec des données collectées sur une base continue prospective. La procédure de validation du registre fait référence aux procédures opérationnelles standard en place pour chacune des quatre caractéristiques certifiées ISO 9001: 2015 et ISO 27001: 2013 du registre: acquisition de données, entreposage de données, analyse de données et communication de données.

Le dictionnaire de données normalisé conforme au niveau de santé sept utilisé par le collaboratif sert de point focal pour toutes les acquisitions et entrepôts de données. Une fois ce dictionnaire de données harmonisé avec les données du dossier de santé électronique, l'acquisition des données est terminée à l'aide d'interfaces automatisées pour accélérer le transfert de données et améliorer l'intégrité des données. La collecte d'un échantillon à 100% de chaque entité de soins de santé est validée par rapport aux dossiers financiers et aux bases de données externes afin de minimiser le biais de sélection. Pour réduire le risque de divulgation accidentelle d'informations de santé protégées, toutes ces informations sont supprimées avant d'être stockées dans l'entrepôt de données basé sur le cloud. Le collaboratif vise à minimiser les effets du biais d'information et du biais de sélection en capturant les données de tous les arrivants et l'inscription des patients consécutifs en capturant 100% des données dans les systèmes électroniques, en veillant à ce que les résultats restent généralisables à une population plus large. Le collaboratif est conforme aux directives de l'Agence américaine pour la recherche en santé et la qualité des registres. Avec le début de la crise du COVID-19, ce registre a été utilisé pour collecter des données auprès des hôpitaux aux États-Unis (qui sont sélectionnés pour correspondre aux caractéristiques épidémiologiques de la population américaine) et au niveau international, pour obtenir la représentation de diverses populations sur six continents. Les données ont été recueillies auprès de divers hôpitaux urbains et ruraux, hôpitaux universitaires ou communautaires et hôpitaux à but lucratif et sans but lucratif. La collecte et l'analyse des données sont réputées exemptes de l'examen éthique.

 Étudier le design

Nous avons inclus tous les patients hospitalisés entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020 dans les hôpitaux participant au registre et atteints d'une infection au COVID-19 confirmée par PCR, pour lesquels un résultat clinique de sortie de l'hôpital ou de décès pendant l'hospitalisation a été enregistré. Un résultat de laboratoire positif pour le SRAS-CoV-2 a été défini comme un résultat positif sur le séquençage à haut débit ou le dosage PCR par transcription inverse quantitative d'échantillons d'écouvillons nasaux ou pharyngés, et ce résultat a été utilisé pour classer un patient comme positif pour COVID-19. . Le COVID-19 a été diagnostiqué, sur chaque site, sur la base des recommandations de l'OMS.

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 Les patients qui n'avaient pas de dossier de test dans la base de données, ou qui avaient un test négatif, n'ont pas été inclus dans l'étude. Un seul test positif a été nécessaire pour que le patient soit inclus dans l'analyse. Les patients qui ont reçu de l'hydroxychloroquine ou un traitement à base d'analogue de chloroquine (avec ou sans macrolide de deuxième génération) ont été inclus dans le groupe de traitement. Les patients qui ont reçu un traitement avec ces schémas à partir de plus de 48 h après le diagnostic de COVID-19 ont été exclus. Nous avons également exclu les données des patients pour lesquels le traitement a été initié alors qu'ils étaient sous ventilation mécanique ou s'ils recevaient un traitement par le remdesivir antiviral. Ces critères d'exclusion spécifiques ont été établis pour éviter l'inscription de patients chez qui le traitement aurait pu commencer à des moments non uniformes au cours de leur maladie COVID-19 et pour exclure les personnes pour lesquelles le régime médicamenteux aurait pu être utilisé pendant une phase critique de maladie, ce qui pourrait fausser l'interprétation des résultats. Ainsi, nous avons défini quatre groupes de traitement distincts, dans lesquels tous les patients ont commencé un traitement dans les 48 heures suivant un diagnostic établi de COVID-19: chloroquine seule, chloroquine avec un macrolide, hydroxychloroquine seule ou hydroxychloroquine avec un macrolide. Tous les autres patients inclus ont servi de population témoin.

 Collecte de données

Les données démographiques des patients, y compris l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC), le sexe, la race ou l'origine ethnique et le continent d'origine ont été obtenues. Les comorbidités sous-jacentes (basées sur la Classification internationale des maladies, dixième révision, codes de modification clinique) présentes dans le dossier de santé électronique pour les patients hospitalisés ou ambulatoires ont été collectées, qui comprenaient les maladies cardiovasculaires (y compris la maladie coronarienne, l'insuffisance cardiaque congestive et les antécédents d'arythmie cardiaque ), antécédents actuels ou antérieurs de tabagisme, antécédents d'hypertension, de diabète, d'hyperlipidémie ou de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), et présence d'un état immunodéprimé (utilisation de stéroïdes, état immunologique préexistant ou chimiothérapie actuelle chez les personnes atteintes de cancer) . Nous avons collecté des données sur l'utilisation des médicaments au départ, y compris les médicaments cardiaques (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [ECA], les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine et les statines) ou l'utilisation d'une thérapie antivirale autre que les schémas thérapeutiques évalués. L'initiation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine pendant l'admission à l'hôpital a été enregistrée, y compris le moment de l'initiation. L'utilisation de macrolides de deuxième génération, en particulier l'azithromycine et la clarithromycine, a été enregistrée de manière similaire. Une évaluation rapide de l'insuffisance organique liée à la septicémie (qSOFA) a été calculée pour le début du traitement (y compris un calcul de l'état mental, de la fréquence respiratoire et de la pression artérielle systolique) et la saturation en oxygène (SPO 2 ) de l'air ambiant a été enregistrée, mesures de la gravité de la maladie.

 Résultats

Le principal résultat d'intérêt était l'association entre l'utilisation d'un schéma thérapeutique contenant de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine (avec ou sans un macrolide de deuxième génération) lorsqu'il était instauré tôt après le diagnostic de COVID-19 avec le critère d'évaluation de la mortalité hospitalière. Le résultat secondaire d'intérêt était l'association entre ces schémas thérapeutiques et la survenue d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (définies comme la première occurrence d'une tachycardie ventriculaire non soutenue [au moins 6 secondes] ou soutenue ou d'une fibrillation ventriculaire) pendant l'hospitalisation. Nous avons également analysé les taux de progression vers l'utilisation de la ventilation mécanique et les durées de séjour totales et intensives des unités de soins (en jours) pour les patients de chaque groupe.

 analyses statistiques

Pour l'analyse principale de la mortalité à l'hôpital, nous avons contrôlé les facteurs de confusion, y compris les variables démographiques, les comorbidités, la gravité de la maladie à la présentation et l'utilisation d'autres médicaments (médicaments cardiaques et autres thérapies antivirales). Les variables catégorielles sont représentées sous forme de fréquences et de pourcentages, et les variables continues sous forme de moyennes avec les écarts-types. La comparaison des données continues entre les groupes a été effectuée en utilisant le test t non apparié et les données catégorielles ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher. Une valeur de p inférieure à 0,05 a été considérée comme significative. L'imputation multiple des valeurs manquantes n'a pas été possible car pour les variables de maladie et de médicament, il n'y avait pas de codes indiquant que les données manquaient; si le dossier de santé électronique du patient ne contenait pas d'informations sur une caractéristique clinique, on supposait que cette caractéristique n'était pas présente. 

Une analyse de régression des risques proportionnels de Cox a été effectuée pour évaluer l'effet de l'âge, du sexe, de la race ou de l'origine ethnique (en utilisant la race blanche comme groupe de référence), les comorbidités (IMC, la présence d'une maladie coronarienne, la présence d'une insuffisance cardiaque congestive, les antécédents d'arythmie cardiaque, diabète ou MPOC, fumeur actuel, antécédents d'hypertension, état d'immunodéficience et antécédents d'hyperlipidémie), médicaments (médicaments cardiaques, antiviraux et schémas thérapeutiques d'intérêt) et gravité des scores de maladie (qSOFA <1 et SPO 2 <94 %) sur le risque d'arythmie ventriculaire cliniquement significative (en utilisant le temps entre l'admission et la première occurrence, ou si l'événement ne s'est pas produit, jusqu'au moment de la sortie) et la mortalité (en utilisant le temps entre l'admission et la mortalité ou la sortie des patients hospitalisés). L'âge et l'IMC ont été traités comme des variables continues et toutes les autres données ont été traitées comme des variables catégorielles dans le modèle. À partir du modèle, les ratios de risque (HR) avec des IC à 95% ont été estimés pour les variables incluses afin de déterminer leur effet sur le risque de mortalité à l'hôpital (critère principal) ou de ventilation mécanique ultérieure ou de décès (critère composite). L'indépendance des temps de survie (ou du temps jusqu'à la première arythmie pour l'analyse de l'arythmie ventriculaire) a été confirmée. La proportionnalité entre les prédicteurs et le danger a été validée par une évaluation des résidus de Schoenfeld, qui a trouvé p> 0,05 et ainsi confirmé la proportionnalité. 

Pour minimiser l'effet des facteurs de confusion, une analyse d'appariement des scores de propension a été effectuée individuellement pour chacun des quatre groupes de traitement par rapport à un groupe témoin qui n'a reçu aucune forme de cette thérapie. Pour chaque groupe de traitement, un contrôle apparié distinct a été identifié en utilisant des critères appariés exacts et de score de propension avec un pied à coulisse de 001. Cette méthode a été utilisée pour fournir une approximation étroite des données démographiques, des comorbidités, de la gravité de la maladie et des médicaments de base entre les patients. Le score de propension était basé sur les variables suivantes: âge, IMC, sexe, race ou origine ethnique, comorbidités, utilisation d'inhibiteurs de l'ECA, utilisation de statines, utilisation de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, traitement avec d'autres antiviraux, score qSOFA inférieur à 1, et SPO 2 de moins de 94% sur l'air ambiant. Les patients étaient bien appariés, avec des estimations de différence moyenne standardisées de moins de 10% pour tous les paramètres appariés. 

Des analyses supplémentaires ont été effectuées pour examiner la robustesse des estimations initialement obtenues. Des analyses individuelles par continent d'origine et des analyses ajustées selon le sexe à l'aide de modèles de risques proportionnels de Cox ont été réalisées. Une analyse du point de basculement (une analyse qui montre la taille de l'effet et la prévalence d'un facteur de confusion non mesuré qui pourrait déplacer la limite supérieure de l'IC vers zéro) a également été effectuée. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec R version 3.6.3 et SPSS version 26.

 Rôle de la source de financement

Le bailleur de fonds de l'étude n'a joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte des données, l'analyse des données, l'interprétation des données ou la rédaction du rapport. L'auteur et co-auteur correspondant ANP avait un accès complet à toutes les données de l'étude et avait la responsabilité finale de la décision de soumettre pour publication.

Résultats

96 032 patients hospitalisés de 671 hôpitaux ont reçu un diagnostic de COVID-19 entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020 et répondaient aux critères d'inclusion de cette étude ( figure 1 ). Tous les patients inclus ont achevé leur parcours hospitalier (sortie ou sont décédés) au 21 avril 2020. Les patients qui ont été hospitalisés pendant la période d'étude sans parcours complet n'ont pas pu être analysés. La cohorte de l'étude comprenait 63 315 (65,9%) patients d'Amérique du Nord, 16 574 (17,3%) d'Europe, 7555 (7,9%) d'Asie, 4402 (4,6%) d'Afrique, 3577 ( 3 · 7%) d'Amérique du Sud, et 609 (0,6%) d'Australie (le détail du nombre d'hôpitaux par continent est présenté en annexe, p 3 ). L'âge moyen était de 53 · 8 ans (SD 17 · 6), 44 426 (46 · 3%) étaient des femmes, l'IMC moyen était de 27 · 6 kg / m 2 (SD 5 · 5; 29 510 [30 · 7%] étaient obèses avec un IMC ≥30 kg / m 2 ), 64 220 (66,9%) étaient blancs, 9054 (9,4%) étaient noirs, 5978 (6,2%) étaient hispaniques et 13 519 (14,1) %) étaient d'origine asiatique ( annexe p 4 ). En termes de comorbidités, 30 198 (31 · 4%) avaient une hyperlipidémie, 25 810 (26 · 9%) avaient une hypertension, 13 260 (13 · 8%) avaient du diabète, 3177 (3 · 3%) avaient une MPOC, 2868 ( 3,0%) avaient une condition immunosuppressive sous-jacente, 16 553 (17,2%) étaient d'anciens fumeurs et 9488 (9,9%) étaient des fumeurs actuels. En termes de maladies cardiovasculaires préexistantes, 12 137 (12,6%) avaient une maladie coronarienne, 2368 (2,5%) avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive et 3381 (3,5%) avaient des antécédents d'arythmie. . La durée moyenne de séjour à l'hôpital était de 9,1 jours (ET 6,4), avec une mortalité globale à l'hôpital de 10 698 (11,1%) de 96 032. L'utilisation d'autres antiviraux a été enregistrée dans 38 927 ( 40 · 5%) patients comme traitement pour COVID-19. Les antiviraux les plus courants étaient le lopinavir avec le ritonavir (12 304 [31 · 6%]), la ribavirine (7904 [20 · 3%]) et l'oseltamivir (5101 [13 · 1%]). Un traitement d'association avec plus d'un de ces régimes antiviraux a été utilisé pour 6782 patients (17,4%).  

Figure 1 Profil d'étude

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Les groupes de traitement comprenaient 1868 patients qui ont reçu de la chloroquine seule, 3016 de l'hydroxychloroquine seule, 3783 de la chloroquine avec un macrolide et 6221 de l' hydroxychloroquine et un macrolide. Le délai médian entre l'hospitalisation et le diagnostic de COVID-19 était de 2 jours (IQR 1–4). La dose quotidienne moyenne et la durée des différents schémas thérapeutiques étaient les suivantes: chloroquine seule, 765 mg (SD 308) et 6,6 jours (2 · 4); hydroxychloroquine seule, 596 mg (126) et 4 · 2 jours (1 · 9); chloroquine avec un macrolide, 790 mg (320) et 6 · 8 jours (2 · 5); et l'hydroxychloroquine avec un macrolide, 597 mg (128) et 4 · 3 jours (2 · 0). Des détails supplémentaires sur la cohorte d'étude sont fournis en annexe (pp 4–5) . 

Les variables démographiques et les comorbidités ont été comparées chez les survivants et les non-survivants ( tableau 1 ). Les non-survivants étaient plus âgés, plus susceptibles d'être obèses, plus susceptibles d'être des hommes, plus susceptibles d'être noirs ou hispaniques, et de souffrir de diabète, d'hyperlipidémie, de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque congestive et d'antécédents d'arythmies. Les non-survivants étaient également plus susceptibles d'avoir une MPOC et d'avoir signalé un tabagisme actuel.

Tableau 1: Démographie et comorbidités des patients par survie ou non-survie pendant l'hospitalisation

Les données sont moyennes (ET) ou n (%). IMC = indice de masse corporelle. BPCO = maladie pulmonaire obstructive chronique. ACE = enzyme de conversion de l'angiotensine. qSOFA = évaluation rapide de l'insuffisance organique liée à la septicémie. SPO 2 = saturation en oxygène. ICU = unité de soins intensifs.

* Les macrolides comprennent uniquement l'azithromycine ou la clarithromycine. 

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La répartition des données démographiques, des comorbidités et des résultats entre les quatre groupes de traitement est présentée dans le tableau 2 . Aucune différence significative entre les groupes n'a été trouvée entre les caractéristiques de base ou les comorbidités. Les arythmies ventriculaires étaient plus fréquentes dans les groupes de traitement que dans la population témoin. La mortalité était plus élevée dans les groupes de traitement que dans la population témoin (p <0,0001; annexe pp 15–18 ).  

Tableau 2 Caractéristiques démographiques et caractéristiques des patients par groupe de traitement

Les données sont moyennes (ET) ou n (%). IMC = indice de masse corporelle. BPCO = maladie pulmonaire obstructive chronique. qSOFA = évaluation rapide de l'insuffisance organique liée à la septicémie. SPO 2 = saturation en oxygène. ICU = unité de soins intensifs.

* Les macrolides comprennent uniquement la clarithromycine et l'azithromycine. 

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Des prédicteurs indépendants de la mortalité hospitalière sont présentés dans la figure 2 . L'âge, l'IMC, la race noire ou l'origine ethnique hispanique (par rapport à la race blanche), la maladie coronarienne, l'insuffisance cardiaque congestive, les antécédents d'arythmie, le diabète, l'hypertension, l'hyperlipidémie, la MPOC, le fait d'être un fumeur actuel et l'état immunosupprimé étaient associés à un risque plus élevé de décès à l'hôpital. Le sexe féminin, l'origine ethnique asiatique, l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (mais pas les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine) et l'utilisation de statines étaient associés à une réduction du risque de mortalité à l'hôpital. Par rapport au groupe témoin (9 · 3%), l'hydroxychloroquine seule (18 · 0%; HR 1 · 335, IC 95% 1 · 223–1 · 457), l'hydroxychloroquine avec un macrolide (23 · 8%; 1 · 447 , 1 · 368–1 · 531), chloroquine seule (16 · 4%; 1 · 365, 1 · 218–1 · 531) et chloroquine avec un macrolide (22 · 2%; 1 · 368, 1 · 273– 1 · 469) étaient indépendamment associés à un risque accru de mortalité à l'hôpital. Les analyses de régression de Cox multivariable par continent sont présentées en annexe (pp 6-11) , ainsi que les données des analyses de régression logistique multivariée ajustées selon le sexe (pp 12-13) et une analyse de régression de Cox distincte pour le critère d'évaluation combiné de la mécanique ventilation ou mortalité (p 14).  

Figure 2 Prédicteurs indépendants de la mortalité hospitalière

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Des prédicteurs indépendants de l'arythmie ventriculaire sont illustrés à la figure 3 . La maladie coronarienne, l'insuffisance cardiaque congestive, les antécédents d'arythmie cardiaque et la MPOC étaient indépendamment associés à un risque accru d'arythmies ventriculaires de novo pendant l'hospitalisation. Comparée au groupe témoin (0 · 3%), l'hydroxychloroquine seule (6 · 1%; HR 2 · 369, IC 95% 1 · 935–2 · 900), l'hydroxychloroquine avec un macrolide (8 · 1%; 5 · 106 , 4 · 106–5 · 983), la chloroquine seule (4 · 3%; 3 · 561, 2 · 760–4 · 596) et la chloroquine avec un macrolide (6 · 5%; 4 · 011, 3 · 344– 4 · 812) étaient indépendamment associés à un risque accru d'arythmie ventriculaire de novo pendant l'hospitalisation. 

Figure 3 Prédicteurs indépendants des arythmies ventriculaires pendant l'hospitalisation

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Des analyses utilisant l'appariement des scores de propension par groupe de traitement sont présentées en annexe (pp 15-18) . Les résultats ont indiqué que les associations entre les schémas thérapeutiques et la mortalité, le besoin de ventilation mécanique, la durée du séjour et la survenue d'arythmies ventriculaires de novo étaient cohérentes avec l'analyse primaire. 

Une analyse du point de basculement a été effectuée pour évaluer les effets d'un facteur de confusion non mesuré sur les résultats significatifs avec l'hydroxychloroquine ou la chloroquine ( annexe pp 19-20 ). Pour la chloroquine, l'hydroxychloroquine et la chloroquine avec un macrolide, un facteur de confusion binaire hypothétique non observé avec une prévalence de 50% dans la population exposée devrait avoir une FC de 1 · 5 pour faire basculer cette analyse vers une non-signification au niveau de 5%. Pour une comparaison avec les facteurs de confusion observés dans cette étude, si l'insuffisance cardiaque congestive (qui a une HR de 1 756) était exclue du modèle, il devrait avoir une prévalence d'environ 30% dans la population pour conduire à une confusion dans l'analyse. De même, pour l'hydroxychloroquine avec un macrolide, un facteur de confusion binaire hypothétique non observé avec une prévalence de 37% dans la population exposée devrait avoir une FC de 2,0 pour faire basculer cette analyse vers une non-signification au niveau de 5%. Encore une fois, l'insuffisance cardiaque congestive (qui a une HR de 1 756) devrait avoir une prévalence d'environ 50% dans la population pour conduire à une confusion dans l'analyse, si elle n'avait pas été ajustée dans le modèle des risques proportionnels de Cox.

Discussion

Dans cette vaste analyse multinationale du monde réel, nous n'avons observé aucun avantage de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine (lorsqu'ils sont utilisés seuls ou en combinaison avec un macrolide) sur les résultats hospitaliers, lorsqu'ils sont initiés tôt après le diagnostic de COVID-19. Chacun des schémas thérapeutiques de chloroquine ou d'hydroxychloroquine seul ou en association avec un macrolide était associé à un risque accru de survenue cliniquement significative d'arythmies ventriculaires et à un risque accru de décès à l'hôpital avec COVID-19.

L'utilisation d'hydroxychloroquine ou de chloroquine dans COVID-19 est basée sur une large publicité de petites études non contrôlées, qui suggéraient que la combinaison d'hydroxychloroquine avec le macrolide azithromycine avait réussi à éliminer la réplication virale.

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 Le 28 mars 2020, la FDA a délivré une autorisation d'utilisation d'urgence pour ces médicaments chez les patients si l'accès aux essais cliniques n'était pas disponible.

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 D'autres pays, comme la Chine, ont publié des directives autorisant l'utilisation de la chloroquine dans COVID-19.

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 Plusieurs pays ont stocké les médicaments et des pénuries d'entre eux pour des indications approuvées, telles que les maladies auto-immunes et la polyarthrite rhumatoïde, ont été constatées.

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 Un examen rétrospectif des observations de 368 hommes atteints de COVID-19 traités dans les hôpitaux des Anciens Combattants des États-Unis a soulevé des préoccupations selon lesquelles l'utilisation de l'hydroxychloroquine était associée à un risque accru de décès; cependant, les caractéristiques de base parmi les groupes analysés étaient différentes et la possibilité de biais ne peut être exclue.

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 Une autre étude observationnelle menée auprès de 181 patients français a indiqué que l'utilisation d'hydroxychloroquine à une dose de 600 mg par jour n'était pas associée à un bénéfice clinique mesurable chez les patients atteints de pneumonie au COVID-19.

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 Notre analyse à grande échelle, internationale et dans le monde réel soutient l'absence d'un avantage clinique de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine et indique des dommages potentiels chez les patients hospitalisés avec COVID-19.

La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont associées à des problèmes de toxicité cardiovasculaire, notamment en raison de leur relation connue avec l'instabilité électrique, caractérisée par un allongement de l'intervalle QT (le temps nécessaire à la dépolarisation et à la repolarisation ventriculaires). Ce mécanisme concerne le blocage du canal potassique hERG,

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 ce qui allonge la repolarisation ventriculaire et la durée des potentiels d'action ventriculaire. Dans des conditions spécifiques, des post-dépolarisations précoces peuvent déclencher des arythmies ventriculaires.

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 Une telle propension à la provocation d'arythmie est plus souvent observée chez les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire structurelle, et il a été rapporté que des lésions cardiaques se produisent avec une fréquence élevée pendant la maladie COVID-19.

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 De plus, les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires représentent une population vulnérable qui connaît de moins bons résultats avec COVID-19.

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 Des études pathologiques ont mis en évidence des troubles de l'endothélium vasculaire et une endothéliite diffuse observée dans plusieurs organes dans COVID-19.

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 Que les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire sous-jacente et ceux qui souffrent de lésions cardiovasculaires de novo aient une plus grande prédilection aux arythmies ventriculaires avec la chloroquine ou ses analogues reste incertain mais plausible. COVID-19 est illustré par une réplication virale initiale suivie d'une inflammation systémique accrue.

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 L'utilisation de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine en combinaison avec un macrolide est conçue pour utiliser leurs propriétés antimicrobiennes de manière synergique.

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 Les macrolides, tels que l'azithromycine et la clarithromycine, sont des antibiotiques ayant des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires.

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 Cependant, ces médicaments prolongent l'intervalle QT et augmentent le risque de mort cardiaque subite.

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 Dans une analyse préliminaire, Borba et ses collègues

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 ont rapporté un essai randomisé en double aveugle auprès de 81 patients adultes hospitalisés avec un COVID-19 sévère dans un établissement de soins tertiaires au Brésil. Cette étude a suggéré qu'une dose plus élevée de chloroquine représentait un danger pour la sécurité, en particulier lorsqu'elle était prise en même temps que l'azithromycine et l'oseltamivir. Dans une autre étude de cohorte de 90 patients atteints de pneumonie au COVID-19, Mercuro et ses collègues

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 ont constaté que l'utilisation concomitante d'un macrolide était associée à un changement plus important de l'intervalle QT corrigé. Notre étude n'a pas examiné l'intervalle QT mais a plutôt analysé directement le risque d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives. Nous avons montré une association indépendante de l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine avec la survenue d'arythmies ventriculaires de novo. Nous notons également que le risque d'arythmies ventriculaires de novo augmentait lorsque les médicaments étaient utilisés en association avec un macrolide.

Dans notre analyse, qui était dominée par des patients d'Amérique du Nord, nous avons noté qu'un IMC plus élevé était apparu comme un marqueur de risque pour une pire survie à l'hôpital. L'obésité est un facteur de risque connu d'arythmies cardiaques et de mort cardiaque subite.

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 Les arythmies les plus fréquemment rapportées sont la fibrillation auriculaire et la tachycardie ventriculaire. Bien que l'âge, la race et l'IMC prédisaient un risque accru de décès avec COVID-19 dans notre analyse, ils n'ont pas été associés à un risque accru d'arythmies ventriculaires dans notre analyse de régression multivariable. Les seules variables jugées indépendamment prédictives des arythmies ventriculaires étaient les quatre schémas thérapeutiques, ainsi que les maladies cardiovasculaires sous-jacentes et la MPOC. Ainsi, la présence de comorbidité cardiovasculaire dans la population étudiée pourrait expliquer en partie le risque observé de toxicité cardiovasculaire accrue avec l'utilisation de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec des macrolides. Dans cette enquête, conformément à nos résultats antérieurs dans une cohorte plus petite de 8910 patients,

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 nous avons constaté que les femmes et les patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA (mais pas avec des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine) ou des statines avaient une mortalité plus faible avec COVID-19. Ces résultats impliquent que les médicaments qui stabilisent la fonction cardiovasculaire et améliorent le dysfonctionnement des cellules endothéliales pourraient améliorer le pronostic, indépendamment de l'utilisation de combinaisons de médicaments cardiotoxiques.

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Notre étude a plusieurs limites. L'association d'une diminution de la survie avec des schémas thérapeutiques à base d'hydroxychloroquine ou de chloroquine doit être interprétée avec prudence. En raison de la conception de l'étude observationnelle, nous ne pouvons pas exclure la possibilité de facteurs de confusion non mesurés, bien que nous ayons noté de manière rassurante la cohérence entre l'analyse primaire et les analyses appariées des scores de propension. Néanmoins, une relation de cause à effet entre la pharmacothérapie et la survie ne doit pas être déduite. Ces données ne s'appliquent pas à l'utilisation de tout schéma thérapeutique utilisé en ambulatoire et en dehors de l'hôpital. Des essais cliniques randomisés seront nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions sur les avantages ou les inconvénients de ces agents chez les patients atteints de COVID-19. Nous notons également que, bien que nous ayons évalué la relation entre les schémas thérapeutiques et la survenue d'arythmies ventriculaires, nous n'avons pas mesuré les intervalles QT, ni stratifié le schéma d'arythmie (comme la torsade de pointes). Nous n'avons pas non plus établi si l'association d'un risque accru de décès à l'hôpital avec l'utilisation des schémas thérapeutiques est directement liée à leur risque cardiovasculaire, ni effectué une analyse dose-réponse médicamenteuse des risques observés. Même si ces limites suggèrent une interprétation prudente des résultats, nous pensons que l'absence de tout avantage observé pourrait toujours représenter une explication raisonnable.

En résumé, cette étude multinationale, observationnelle et dans le monde réel de patients atteints de COVID-19 nécessitant une hospitalisation a révélé que l'utilisation d'un régime contenant de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine (avec ou sans macrolide) n'était associée à aucune preuve de bénéfice, mais était plutôt associée avec une augmentation du risque d'arythmies ventriculaires et un plus grand risque de décès à l'hôpital avec COVID-19. Ces résultats suggèrent que ces schémas thérapeutiques ne devraient pas être utilisés en dehors des essais cliniques et une confirmation urgente des essais cliniques randomisés est nécessaire.

Contributeurs

L'étude a été conçue et conçue par MRM et ANP. L'acquisition des données et l'analyse statistique des données ont été supervisées et effectuées par SSD. MRM a rédigé le manuscrit et tous les auteurs ont participé à la révision critique du manuscrit pour le contenu intellectuel important. MRM et ANP ont supervisé l'étude. Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final et étaient responsables de la décision de soumettre pour publication.

Déclaration d'intérêts

MRM rapporte les frais personnels d'Abbott, Medtronic, Janssen, Mesoblast, Portola, Bayer, Baim Institute for Clinical Research, NupulseCV, FineHeart, Leviticus, Roivant et Triple Gene. SSD est le fondateur de Surgisphere Corporation. FR a été payé pour le temps passé en tant que membre d'un comité pour des essais cliniques, des conseils consultatifs, d'autres formes de consultation et des conférences ou des présentations; ces paiements ont été effectués directement à l'Université de Zurich et aucun paiement personnel n'a été reçu en relation avec ces essais ou d'autres activités. L'ANP ne déclare aucun intérêt concurrent.

Remerciements

Le développement et la maintenance de la base de données collaborative sur les résultats chirurgicaux ont été financés par Surgisphere Corporation (Chicago, IL, USA). Cette étude a été soutenue par la Chaire Distinguée William Harvey en Médecine Cardiovasculaire Avancée au Brigham and Women's Hospital (Boston, MA, USA). Nous remercions Jide Olayinka (Surgisphere) pour leur examen statistique utile du manuscrit.